Kadra żeńskiego gimnazjum rekrutowała się w przeważającej części z nauczycieli uczących w innych sanockich szkołach, którzy byli zatrudnieni jako nauczyciele dochodzący. Salki lekcyjne były wynajmowane w mieście. Początkowo uczennice, aby uzyskać promocję do wyższej klasy musiały z końcem każdego roku zdawać egzamin w gimnazjum męskim. Od kiedy jednak w 1932 r. gimnazjum uzyskało prawa szkoły publicznej, dziewczęta zdawały już egzaminy we własnej szkole, która mieściła się w budynku przy ulicy Kościuszki 36. Początkowo w szkole uczyło 9 nauczycieli oraz ksiądz, pop i rabin. W roku szkolnym 1927/1928 do szkoły uczęszczało 79 uczennic. W dalszych latach ich liczba systematycznie wzrastała - na rok szkolny 1938/1939 zapisanych było już 228 uczennic. Ogółem w latach 1927-1939 do szkoły uczęszczało 1832 uczennic, także narodowości innych niż polska, głównie Żydówki i Ukrainki.
Podczas II wojny światowej w związku z okupacją hitlerowską szkoły średnie zostały zamknięte, jednak nauka była kontynuowana w ramach tajnego nauczania, kierowanego przez nauczycielkę żeńskiego gimnazjum dr Zofię Skołozdro. Lekcje w żeńskim gimnazjum rozpoczęły się w pierwszych dniach listopada 1939 r. Zorganizowano klasy liczące po 15-20 uczennic, a nauka odbywała się regularnie (choć w zmniejszonym wymiarze godzin dydaktycznych) w mieszkaniach prywatnych. Poszczególne klasy znajdowały się w różnych budynkach, a co za tym idzie, w różnych częściach miasta. Ta swoiście zorganizowana, pracująca w konspiracji „szkoła” objęła swym zasięgiem ogółem 80-100 uczniów, ich liczba w dalszych latach okupacji wzrosła. Początkowo w zajęciach brały udział jedynie dziewczęta, później naukę podjęli także chłopcy. Nauczyciele, uczniowie i ich rodzice dawali dowód nie lada odwagi, bowiem w razie „wpadki” każdemu groziło więzienie, obóz koncentracyjny lub śmierć.
Reaktywowanie szkół średnich w Sanoku nastąpiło na początku sierpnia 1944 r., kiedy Sanok został wyzwolony. Jedną z pierwszych powstałych szkół średnich było państwowe Koedukacyjne Gimnazjum i Liceum im. Królowej Zofii w Sanoku. Chęć kształcenia się zgłosiło wiele młodzieży - ponad 1200 dziewcząt i chłopców, do pracy w szkole zgłosiło się 54 nauczycieli. Czasy były bardzo trudne, ze względu na zniszczenia budynku wskutek działań wojennych, brak podręczników, pomocy naukowych, naukę na zmiany. W 1946 r. z Koedukacyjnego Gimnazjum i Liceum wydzielono szkołę męską oraz żeńską – Państwowe Gimnazjum i Liceum Ogólnokształcące Żeńskie w Sanoku, której dyrektorką została dr Zofii Skołozdro. Nauka odbywała się w szkole męskiej po południu.
Od 1 września1948 r., w związku z reorganizacją szkolnictwa, szkoła żeńska została połączona z żeńską Szkołą Powszechną im. Królowej Jadwigi i tak powstała 11-letnia Szkoła Żeńska Stopnia Podstawowego i Licealnego w Sanoku, której dyrektorką pozostała dr Skołozdro. Siedzibą szkoły stał się budynek przy ulicy Mickiewicza 11. W roku szkolnym 1948/1949 w szkole tej uczyło 25 nauczycieli, a liczba uczennic wynosiła 249. Uwaga dyrektor Skołozdro skupiała się na odbudowie bazy materialnej szkoły, zdobywaniu pomocy naukowych, organizowaniu pracowni.
W roku 1962 szkoła stała się koedukacyjna, a od kolejnej reorganizacji szkolnictwa w 1965 r., kiedy wprowadzono 4-letnie liceum, uzyskała nazwę II Liceum Ogólnokształcącego.
Lata siedemdziesiąte przyniosły wiele zmian. W 1970 r. dyrektorem został mgr Stanisław Obara, dr Zofia Skołozdro odeszła na emeryturę. Od września 1973 r. warunki pracy szkoły uległy zdecydowanej poprawie, gdyż z budynku wyprowadziła się szkoła podstawowa. Uzyskane po niej sale pozwoliły na organizację zajęć na jedną zmianę. Rok 1977 przyniósł szkole nadanie imienia wybitnej kobiety i Polki Marii Skłodowskiej-Curie, dwukrotnej laureatki Nagrody Nobla w dziedzinie fizyki i chemii. Podniosła uroczystość z udziałem zaproszonych gości odbyła się 8 marca w SDK.
Na przestrzeni prawie 90 lat swego istnienia szkoła przeżywała różne okresy, trudno nie zauważyć jak bardzo się rozwinęła. Obecnie II LO posiada 24 sale lekcyjne, bibliotekę z czytelnią, pokój dyrektorski i sekretariat, pokój nauczycielski, gabinet pedagoga szkolnego, gabinet higienistki, pracownię komputerową, salę gimnastyczną i siłownię. Do dyspozycji uczniów są szatnie, radiowęzeł i sklepik.
Oferta edukacyjna II LO ulegała stopniowym zmianom. Początkowo młodzież kształciła się w profilach matematyczno-fizycznym, biologiczno-chemicznym, humanistycznym i ogólnym. Obecnie, po kolejnych reformach oświaty, szkoła oferuje system kształcenia oparty na fakultetach – uczniowie wybierają zajęcia z przedmiotami rozszerzonymi (dwa lub trzy spośród: biologia, chemia, matematyka, fizyka, geografia, historia, wiedza o społeczeństwie, język polski, angielski lub niemiecki) przygotowujące do egzaminu maturalnego na poziomie rozszerzonym.
Aktualnie do szkoły uczęszcza 491 uczniów, którzy kształcą się w 15 oddziałach. Zatrudnionych jest 46 nauczycieli, którzy są wysokiej klasy specjalistami. Ich zaangażowanie i rzetelność w wykonywaniu swojego zawodu przyczynia się do efektywnego przekazywania wiedzy. Szkoła może poszczycić się wieloma sukcesami w olimpiadach i konkursach przedmiotowych oraz zawodach sportowych.